RECHERCHE Appliquée - Traitements

Développement d'une thérapie cellulaire anti-VIH en modèle de souris humanisée
Recherche Appliquée

FINANCEMENT

Porteur du projet : Remy ROBINOT

Responsable Scientifique : CHAKRABARTI Lisa

Laboratoire : Virus et immunité - Institut Pasteur - Issy les Moulineaux - Ile-de-France

Montant : 116 838 € - Durée : 24 mois

RESUME

La thérapie cellulaire adoptive se développe à un rythme soutenu pour le traitement des cancers, et commence à être explorée comme moyen de contenir voire d'éradiquer l'infection à VIH. Le principe consiste à modifier génétiquement les cellules immunes pour les rendre plus efficaces, puis à les ré-infuser dans l'organisme. Nous proposons de tester en modèle animal une approche pour reconstituer des réponses T anti-VIH efficaces, en s'inspirant des réponses T observées dans les rares cas de contrôle spontané de l'infection à VIH.

Certains patients nommés contrôleurs du VIH parviennent à maintenir naturellement la réplication du VIH à des niveaux très bas. Notre équipe a pu montrer que les cellules T CD4+ des contrôleurs sont remarquablement efficaces, et dotées de la capacité de détecter des quantités minimes d'antigènes du VIH. Certains récepteurs T (TCRs) exprimés à la surface des cellules T CD4+ sont responsables de cette détection très sensible des antigènes viraux. Nous avons montré que le simple transfert d'un de ces TCRs à des cellules T de donneur sain pouvait conférer la capacité de lyser efficacement les cellules infectées. De façon intéressante, les TCRs des contrôleurs confèrent des propriétés antivirales aussi bien aux cellules T CD4+ que T CD8+, ce qui constitue un avantage pour les applications de thérapie cellulaire.

Le projet consistera à tester si le transfert d'un TCR de contrôleur permet d'inhiber la réplication du VIH dans un modèle de souris humanisée. Le VIH ne se répliquant pas naturellement chez la souris, nous ferons appel à un modèle de souris immunodéficientes, capables d'accepter une greffe de cellules souches sanguines humaines. La greffe permet de reconstituer quasiment toutes les composantes d'un système immunitaire humain chez la souris. Je prévois de transférer le TCR choisi dans les cellules souches via un vecteur lentiviral, et de déterminer si la présence de ce TCR permet aux souris de contrôler plus efficacement la réplication virale lorsqu'elles sont inoculées par le VIH. Je déterminerai le rôle respectif des cellules T CD4+ et T CD8+ dans l'effet antiviral, afin de définir la stratégie de transfert de TCR qui confèrera les réponses antivirales les plus efficaces.

L'objectif à long terme sera de collecter un ensemble de données précliniques suffisant pour envisager de tester cette nouvelle stratégie immunothérapeutique chez les patients infectés par le VIH.

Année

2019