RECHERCHE Clinique - Immunologie

Échappement à l’inactivation de l’X du gène TLR7 dans les cellules primaires de femmes : impact du dosage de TLR7 sur la susceptibilité à l'infection par le VIH-1
Aides Aux Equipes

Financement

Porteur du projet : Jean-Charles GUERY

Equipes Partenaires : non

Laboratoire : INSERM U1043 - Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan (CPTP)

TOULOUSE - Occitanie

Montant : 126 812 € - Durée : 24 mois.

Résumé

Il existe un biais de sexe dans la susceptibilité aux maladies infectieuses. En général, la proportion d’individus infectés et la sévérité des infections virales sont plus importantes chez les hommes que chez les femmes. Dans un contexte infectieux ou vaccinale, les femmes développent de meilleure réponses anticorps que les hommes. Au cours de l’infection par le VIH, bien que les femmes contrôlent plus efficacement le virus au début de l’infection, elles progressent plus rapidement vers le stade sida que les hommes, en l’absence de traitement antirétrovirale. 

Notre projet vise à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans cette différence liée au sexe. Le récepteur Toll (TLR7) est codé par un gène localisé sur le chromosome X et reconnaît l'ARN viral. Il est exprimé par des cellules du système immunitaire innée et adaptatif et joue un rôle clé dans l’infection par le VIH-1. Notre laboratoire a récemment mis en évidence des biais de sexe dans la réponse TLR7 des cellules immunitaires de femmes. Nous avons mis en évidence que la protéine TLR7 est mieux exprimée dans les cellules de femmes comparées aux hommes, et que cette plus forte expression est associée à la présence de cellules exprimant ce gène à partir des 2 chromosomes X. Cette double expression de TLR7 est associée à une meilleure réponse fonctionnelle des lymphocytes B. Ces travaux montrent que le gène TLR7 peut échapper à l’inactivation de l’X et être doublement exprimé dans certaines cellules chez les femmes. Dans ce projet nous analyserons l’échappement à l’inactivation du chromosome X du gène TLR7 dans des cellules immunitaires de femmes saines et de femmes infectées par le VIH-1. Nous étudierons également les conséquences fonctionnelles qui pourraient en découler. En effet, les cellules qui expriment les deux copies de TLR7 seraient plus à même de détecter le virus du VIH et donc de mieux protéger contre l’infection. Une fréquence élevée de cellules où TLR7 échappe à l'inactivation de l'X aurait donc un effet protecteur vis-à-vis de l’infection par le VIH. Par conséquent la fréquence des cellules bialléliques pour TLR7 devrait être moins élevée chez les femmes infectées par le VIH que chez les femmes saines séronégatives. Enfin, le réservoir d'ADN viral dans les PBMCs de femmes sous ART, tend à être plus faible que chez les hommes. Nous examinerons si cette tendance est renforcée chez les femmes HIV+ avec une fréquence élevée de cellules bi-alléliques pour TLR7.

Année

2018