RECHERCHE Fondamentale - Physiopathologie

Participation d'une nouvelle population de macrophages des tissus à l'établissement et la régulation des réservoirs viraux dans la muqueuse génitale de l'homme
Aides Aux Equipes, Recherche Fondamentale

FINANCEMENT

Porteur du projet : Morgane BOMSEL

Equipes Partenaires : Non

Laboratoire : INSERM U1016/CNRS UMR8104 - Institut Cochin - Paris - Ile-de-France

Montant : 77 700 € - Durée : 24 mois

RESUME

Les cellules appelées réservoirs du VIH, que le virus infecte des les premières étapes de la transmission et qui restent infectées malgré les traitements anti-rétroviraux restent un des obstacles majeurs a l’éradication du virus. Les lymphocytes TCD4+ du sang sont les réservoirs les mieux étudiés mais les macrophages des tissues sont aussi infectés de manière persistante par un mécanisme qui reste encore mal connu. De plus, malgré les traitements anti-rétroviraux, le VIH-1 se réplique et est secrété par les macrophages après l’interruption des traitement, au moins chez l’animal. 

Nous avons récemment montré que les macrophages de l’urètre masculin sont des cibles pour le virus et sont rapidement infectés par le VIH lors de la transmission et que les macrophages forment également des réservoirs chez les patients traités. De plus nous avons montré qu’une sous population particulière récemment décrite de ces macrophages, les macrophages M4, sont plus nombreux dans les muqueuses génitales de patients traités, tout comme les cytokines capables d’induire cette population. Finalement, nous modélisons ces réservoirs dans les macrophages M4 en les différentiant et en les infectant in vitro. Comme ces macrophages M4 produisent spécifiquement une molécule, l’alarmine S100A8, qui est capable de stimuler la réplication du virus via un récepteur, le TLR4, lequel est exprimé surtout par les macrophages, nous faisons l’hypothèse que les réservoirs viraux s’établissent dans ces macrophages M4 dans les tissues muqueux et que la protéine S100A8 participe à la régulation et au maintient de ces réservoirs dans les tissus. Pour valider cette hypothèse, nous étudierons les macrophages réservoirs issus de tissues de sujets infectés/traités et leur dynamique. Ces macrophages réservoirs seront aussi étudiés morphologiquement. Nous analyserons leur régulation en reconstituant in vitro ces réservoirs par infection de macrophages M4 isolés ou insérés dans des muqueuses reconstituées en 3dimensions selon un protocole que nous avons déjà établi.

Finalement nous étudierons le rôle de la S100A8 sur la dynamique de ces réservoirs et chercherons a déterminer des molécules antagonistes des ces mécanismes. La caractérisation du rôle des macrophages M4 et de la S100A8 sur la formation et le maintient des réservoirs VIH au niveau des tissus permettra l’identification d’une nouvelle cible dans le design de stratégie “HIV-1 cure” visant à éradiquer le VIH-1 ou a établir un cure fonctionnelle.

Année

2019