RECHERCHE Fondamentale - Virologie

Intérêt des agonistes du Farnesoid X Recepteur comme agents de réversion de la latence dans un programme de cure fonctionnelle des infections à VIH
Aides Aux Equipes

FINANCEMENT

Porteur du projet : Vincent LOTTEAU

Equipes Partenaires : non

Laboratoire : Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI) - INSERM U1111/CNRS UMR 5308 - Ecole Normale Supérieure de Lyon

LYON - Auvergne Rhône-Alpes

Montant : 55 120 € - Durée : 12 mois.

RESUME

La modulation de l’activité du récepteur des sels biliaires FXR par de petites molécules déjà en développement clinique peut se révéler une approche thérapeutique nouvelle, inattendue et prometteuse pour réduire le réservoir viral avec deux effets majeurs, une réactivation des provirus latents et l’induction de la mort des cellules infectées. Les traitements actuels du sida sont efficaces et relativement bien tolérés. Ils permettent de bloquer la réplication du virus et d’empêcher ses effets délétères. Cependant si ces traitements bloquent la multiplication du virus, ils échouent à éradiquer les virus des cellules où ils peuvent rester latents des dizaines d’années. Ces cellules à longue durée de vie forment le réservoir du virus à partir duquel il peut se réactiver dès que les traitements antirétroviraux sont arrêtés. Il existe donc un réel besoin de médicaments capables de réduire le réservoir du virus. Les stratégies actuellement en expérimentation font appel à des molécules capables de réactiver les virus latents afin de les rendre reconnaissables par les réponses immunitaires. Ces essais n’ont pas mis en évidence de bénéfice clinique net jusqu’à présent. 

Au cours de nos études du virus de l’hépatite B, nous avons mis en évidence le rôle inattendu, proviral de FXR. L’intérêt de cette découverte est la possibilité d’utiliser des petites molécules qui agissent sur FXR, des agonistes, et inhibent son action provirale. Nous avons émis l’hypothèse que ce mécanisme pourrait agir sur le virus du sida. Nous avons observé d’abord que ce récepteur est bien présent dans les cellules infectées par le VIH et que sa manipulation par les agonistes induit une brève poussée de production virale rapidement suivie de la mort des cellules infectées. Le traitement par les agonistes permet aussi de réactiver les virus latents à partir de cellules du réservoir circulant de patients infectés par le VIH. Le projet consiste à confirmer et à étendre les résultats déjà obtenus afin de mieux comprendre les mécanismes qui permettent la réactivation des virus latents, et la mort des cellules infectées. La possibilité de pouvoir disposer de petites molécules actuellement en développement pour traiter des maladies biliaires et métaboliques pourrait constituer une approche thérapeutique nouvelle, inattendue et prometteuse pour réduire la taille du réservoir du VIH.