RECHERCHE Fondamentale - Virologie

Investigation of novel mechanisms of SAMHD1-dependent inhibition of HIV-1 infection in non-cycling cells
Aides Aux Equipes

FINANCEMENT

Porteur du projet : Alessia ZAMBORLINI
Equipes Partenaires : non
Laboratoire : Inserm U944, CNRS/P7 UMR7212 - Conservatoire National des Arts et Métiers
PARIS - Ile-de-France
Montant : 158 900 € - Durée : 24 mois.
 

RESUME

SAMHD1 est une protéine cellulaire qui empêche la multiplication du Virus de l’Immunodéficience Humaine de type 1 (VIH-1) dans les cellules du système immunitaire, qui ne se divisent pas, mais pas dans celles qui se divisent activement. Des virus apparentés, tels que le VIH-2, peuvent infecter ces cellules non-cyclantes car ils expriment la protéine Vpx capable d’induire la dégradation de SAMHD1. Le pouvoir antiviral de SAMHD1 repose sur sa capacité à réduire la quantité des désoxyribonucléotides (dNTPs), des molécules qui entrent dans la composition du matériel génétique cellulaire, mais également dans celle du génome viral lors de sa réplication. Dans les cellules en division un élément précis de SAMHD1, l’acide aminé Thréonine en position 592 de la protéine (T592), est modifié par l’ajout d’un groupement phosphate selon un processus réversible appelé phosphorylation. Ainsi, il a été proposé que cette modification puisse inhiber l’activité antivirale de SAMHD1. 
 
Ce modèle est cependant controversé car la phosphorylation ne semble pas affecter la capacité de SAMHD1 à dégrader les dNTPs, suggérant que d’autres mécanismes doivent entrer en jeu. Nos résultats montrent que SAMHD1 est modifiée par la SUMOylation, une autre modification réversible qui régule l’activité des protéines, et que la perte de cette modification a comme conséquence un déficit de l’activité antivirale de SAMHD1, mais pas de sa capacité à réduire la quantité des dNTPs dans une cellule qui ne se divise pas. Le but de ce projet est de définir le mécanisme à travers lequel la phosphorylation et la SUMOylation de SAMHD1 influencent son activité antivirale. Nous étudierons en particulier le rôle de la région C-terminale de SAMHD1 dans l’inhibition de la réplication du VIH-1. Nous visons également à identifier des protéines cellulaires interagissant avec SAMHD1 et susceptibles de participer au mécanisme d’inhibition de l’infection virale dans les cellules non-cyclantes.
 

Année

2018