RECHERCHE Fondamentale - Virologie (VIH)

Contribution d'un mécanisme non canonique d'autophagiedans la formation de réservoirs viraux dans lesmacrophages primaires infectés par le VIH-1.
Aides Aux Equipes, Recherche Fondamentale

Financement

Porteur du projet : Clarisse BERLIOZ TORRENT

Laboratoire : INSERM U1016 - CNRS UMR8104 - Institut Cochin
PARIS - Ile-de-France

Montant : 146000€ - Durée : 24 mois.

Résumé

Les macrophages sont l’une des cibles de l’infection VIH-1. Ces cellules jouent à ce titre un rôle majeur dans la physiopathologie de l’infection en favorisant la dissémination du virus lors de contact cellule-cellule et en constituant l’un des réservoirs du virus chez les personnesinfectées par le VIH. Les macrophages séquestrent ainsi de grandes quantités de virus infectieux, pendant de longues périodes dans des compartiments intracellulaires (VVC), pouvant être relâchés ultérieurement dans le milieu extérieur. L’étude de la séquestration du VIH-1 par ces cellules représente donc un enjeu majeur afin de progresser vers l’éradication du virus.
Les mécanismes cellulaires responsables de la formation des VCC dans les macrophages ne sont pas encore clairement définis. Des données montrent qu’une protéine cellulaire, nommée BST2, est présente dans les VCC : le volume des VCC dépend notamment de l’expression de cette protéine. Acteur des défenses de l’hôte, BST2 restreint la dissémination de certains virus, notamment celle du VIH-1. Un composant du VIH-1, Vpu, est capable de contrer cette restriction. Nos derniers travaux suggèrent que Vpu contre cette restriction dans les cellules modèle via un mécanisme « non canonique » d’autophagie, la «LC3-associated phagocytosis» (LAP). Vpu recruterait la protéine LC3 et accélèrerait ainsi, la phagocytose et la dégradation des molécules de BST2 présentes au site de bourgeonnement en engagent un processus de LAP.
L’objectif de ce projet est donc de définir les mécanismes moléculaires qui conduisent à la séquestration du VIH-1 dans les macrophages, et plus particulièrement la contribution de la LAP dans ce processus. Nous postulons que les VCC seraient le résultat d’une LAP abortive en réponse à la restriction imposée par BST2 sur la production virale. A la différence des cellules modèles, dans les macrophages, le processus de la LAP ne serait pas pleinement fonctionnel, ne permettant pas l’élimination du virus mais conduisant, au contraire, à sa séquestration dans les VCC. Aussi, l’équipe propose de définir, lors d’une infection de macrophages par le VIH-1, -la contribution de la LAP dans les mécanismes déployés par Vpu pour contrer BST2, -l’impact de l’infection par le VIH-1 sur le déroulement de LAP -la contribution de la LAP dans les mécanismes qui conduisent à la séquestration du VIH-1 dans les macrophages.

Année

2016