RECHERCHE Fondamentale - Virologie (VIH)

Modulateurs chimiques de la dimérisation de CCR5 et impact sur l'entrée des VIH.
Aides Aux Equipes, Recherche Fondamentale

Financement

Porteur du projet : Anne BRELOT
Equipes Partenaires : Bernard LAGANE (Institut Pasteur), Esther KELLENBERGER (Université de Strasbourg)

Laboratoire : Unité de Pathogénie Virale - INSERM U1108 - Institut Pasteur
PARIS - Ile-de-France

Montant : 81500€ - Durée : 12 mois.

Résumé

L’entrée des VIH implique une étape d’interaction entre le virus et des ‘récepteurs’ cellulaires (CD4, CXCR4 ou CCR5) qui se comportent comme de véritables ‘portes d’entrée’ dans les cellules immunitaires. Un composé bloquant le récepteur d’entrée CCR5 est utilisé en clinique. Toutefois, l’apparition de résistance au traitement anti-CCR5 montre les limites de ce type d’approche. Ce projet propose de trouver de nouveaux inhibiteurs ciblant CCR5 directement à l’intérieur de la cellule afin d’altérer son expression à la surface cellulaire, ce qui éviterait les résistances. Dépourvu de ce facteur d’entrée, l’infection par les VIH sera inhibée, alors que l’absence de CCR5 à la surface des cellules ne semble pas délétère pour d’autres fonctions.
CCR5 est capable de s’associer avec lui-même, formant des paires de deux récepteurs, nommés dimères.
l’équipe a récemment décrit l’organisation des dimères de CCR5 et a montré leur importance pour le transport du récepteur vers la surface de la cellule. L’équipe propose maintenant de rechercher des modulateurs de la formation des dimères afin d’impacter le transport de CCR5. A partir des modèles 3D que nous avons établis, nous sélectionnerons par criblage virtuel de banques de petites molécules, à l’aide d’outils informatiques, plusieurs centaines de molécules chimiques capables de se loger au niveau de poches à l’interface entre deux récepteurs. Ces molécules seront validées expérimentalement pour leur capacité à altérer l’association entre les deux récepteurs. L’impact des molécules sur le transport de CCR5, la liaison de ligands ou l’infection par le VIH seront ensuite étudiés. Les molécules identifiées permettront non seulement de comprendre le rôle de la dimérisation de CCR5 dans le processus d’entrée des VIH et dans la fonction du récepteur, mais aussi de proposer de nouvelles stratégies antivirales visant à inhiber l’expression de surface de CCR5 et/ou l’entrée des VIH pour, à terme, cibler les récepteurs uniquement engagés dans l’infection virale.

Année

2016