RECHERCHE Fondamentale - Virologie (VIH)

Neuro-immune control of mucosal HIV-1 transmission via the interaction of calcitonin gene-related peptide with Langerhans cells.
Aides Aux Equipes, Recherche Fondamentale

Financement

Porteur du projet : Yonatan GANOR

Laboratoire : INSERM U1016 - CNRS UMR8104 - Institut Cochin
PARIS - Ile-de-France

Montant : 57475€ - Durée : 24 mois.

Résumé

Le VIH-1 se transmet principalement pendant l'acte sexuel non protégé et se répand en traversant les surfaces muqueuses des épithéliums génitaux, tels que le vagin et le prépuce. Les premières cibles du VIH-1 lors de son entrée à ces endroits sont des cellules immunitaires muqueuses appelées cellules de Langerhans (LC). Bien que la capture du VIH-1 ne mène qu'à une infection limitée des LC, ils peuvent transférer le virus infectieux à d'autres cellules immunitaires appelées cellules T CD4 +, dans un processus appelé trans-infection. Le blocage de la trans-infection pourrait donc limiter la transmission du VIH-1 par voie muqueuse, mais les mécanismes contrôlant ce processus sont largement inconnus. Un mécanisme potentiel qui interfère avec la trans-infection pourrait impliquer des molécules sécrétées par les neurones périphériques qui innervent toutes les surfaces muqueuses. En effet, nous avons récemment découvert que le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), un neuropeptide, sécrété par de tels neurones, affecte plusieurs fonctions des CL, entraînant une forte inhibition de la trans-infection par le VIH-1. Ils prévoient maintenant d'étudier en détail comment le CGRP exerce cet effet inhibiteur. Ils testeront la capacité du CGRP à inhiber l'infection par le VIH-1 dans un modèle expérimental, qui imite la structure des tissus de la muqueuse et comprend simultanément les LC, les lymphocytes T CD4 + et les neurones périphériques sécrétant le CGRP.

Ils vont étudier davantage si un canal ionique appelé potentiel transitoire vanilloïde 1 (TRPV1) induit la sécrétion de CGRP par les LC, comme il le fait lorsqu'il est activé dans les neurones périphériques. Ils vont également examiner si le CGRP incite les LC à présenter le VIH-1 à des cellules immunitaires appelées lymphocytes T cytotoxiques CD8 + (CTL), un processus important pour l'activation des CTL et leur capacité à éliminer les cellules infectées par le VIH-1. Finalement, ils utiliseront la modélisation assistée par ordinateur pour découvrir et développer de nouvelles petites molécules qui ressemblent au CGRP fonctionnellement et qui ont des activités anti-VIH-1 similaires. Dans l'ensemble, les études proposées ouvriront la voie à l'utilisation clinique du CGRP, en tant que nouveau médicament anti-VIH-1. Ainsi l'exploration des interactions entre le système immunitaire et le système nerveux, bien qu'inattendue, pourrait être très importante en tant que nouvelle stratégie pour contrôler l'infection par le VIH-1.

Année

2017