RECHERCHE Fondamentale - Virologie (VIH), Traitements

Régulation de l’expression du VIH-1 par la topologie de l'ADN et les topoisomérases cellulaires, rôle de ces paramètres dans la latence virale.
Aides Aux Equipes, Recherche Fondamentale

Financement

Porteur du projet : Marc LAVIGNE

Laboratoire : INSERM U1016 - CNRS UMR8104 - Institut Cochin
PARIS - Ile-de-France

Montant : 118750€ - Durée : 24 mois.

Résumé

Comme pour tous les rétrovirus, laréplication du  VIH passe par une étape dite de « transcription » ayant lieu dans le noyau des cellules du patient infecté. Cette étape est essentielle à la réplication du virus car elle permet l'expression du génome viral. Dans certains cas, cette étape est moins efficace et conduit à un état de dormance ou latence virale. Le virus est alors insensible aux traitements thérapeutiques mais il peut produire de nouveaux virus infectieux lors d'un arrêt de traitement. Un enjeu thérapeutique majeur consiste donc à combattre cette latence, soit en éliminant les copies virales silencieuses, soit en stimulant leur réplication afin de les éliminer en cours de réplication. L'élaboration de nouveaux traitements antiviraux nécessite donc une meilleure compréhension du mécanisme de transcription.

Les génomes de la cellule et du virus intégré sont présents sous forme d'ADN, qui se caractérise par sa séquence, sa structure ou sa topologie. La topologie de l'ADN, définie par sa capacité à se tordre ou à former des boucles, régule de nombreux processus, et notamment la transcription. L'hypothèse dece projet est que la topologie de l'ADN cellulaire régule la transcription du génome du VIH-1 lorsque celui ci est inséré dans le génome cellulaire. Pour tester cette hypothèse, l’équipe va tout d'abord cartographier la topologie le long du génome viral, dans différentes conditions de transcription de celui ci. Sur ce génome, ils localiseront également les topoisomérases, des protéines cellulaires impliquées dans l'établissement ou le maintien de la topologie, ainsi que différentes protéines impliquées dans la transcription. Par différentes approches, ils inhiberont ou diminueront la quantité des topoisomérases dans les cellules et étudieront les conséquences sur la réplication du virus. Enfin, ils étudieront le rôle des ces protéines dans les différentes phases de la latence virale, son établissement, son maintien ou la réactivation de l'expression.

Ces études seront réalisées dans des cellules de laboratoire permettant d'étudier la transcription virale puis dans des cellules du sang infectées par le VIH. Elles permettront de caractériser un paramètre cellulaire encore peu connu et d'étudier son rôle dans une étape clef de la réplication virale, ce qui, à terme, permettra de proposer des nouveaux traitements antiviraux.

Année

2017