Des résultats prometteurs pour les bithérapies à longue durée d’action

Les dernières années ont vu une nette amélioration dans l’accès aux traitements du VIH. Toutefois, la prise quotidienne d’antirétroviraux (ARV) est un rappel constant de la maladie. Récemment, de nouvelles thérapies dites à longue durée d’action ont fait leur entrée dans les stratégies thérapeutiques et pourraient permettre aux personnes vivant avec le VIH de passer d’une prise de traitement quotidienne à une prise mensuelle.

L’essai Atlas

Mené dans 13 pays (dont la France, la Russie et l’Afrique du Sud), l’essai Atlas [1] a été mis en place pour confirmer à plus grande échelle les résultats obtenus dans l’essai Latte-2. Les 616 participants à l’étude ont été répartis en deux groupes : un groupe « contrôle », où les participants continuaient leur trithérapie journalière par voie orale, et un groupe qui passait à la bithérapie mensuelle par voie injectable.

Ces premiers résultats à 48 semaines (voir tableau) confortent ceux obtenus précédemment, puisque la bithérapie injectable présente une efficacité similaire à la trithérapie orale dans le maintien d’une charge virale indétectable. Les investigateurs cliniques ont tout de même noté la présence d’échec virologique[2] chez sept participants. Les analyses ont montré la présence de virus ayant des mutations associées à la résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), dont la rilpivirine. Chez deux participants sous bithérapie, ces mutations étaient déjà présentes avant leur participation à l’essai.

Concernant la sûreté, le traitement injectable semble bien toléré, et les réactions au site d’injection reportées sont pour la grande majorité d’entre elles d’intensité faible ou modérée et de courte durée (trois jours en moyenne). Seuls quatre participants ont stoppé l’essai à cause de réactions au site d’injection. Un nouvel essai, Atlas-2M, évaluant l’efficacité de la bithérapie injectée tous les deux mois est en cours.

Une nouvelle molécule antivirale à l’essai

Lors de la Croi 2019, l’industrie pharmaceutique Gilead a annoncé les premiers résultats chez l’homme de son nouvel agent antiviral à longue durée d’action : la molécule GS-6207, qui cible spécifiquement la capside du VIH en agissant sur la stabilité et le transport des complexes la formant. Elle inhibe ainsi plusieurs étapes essentielles à la réplication du virus. L’essai de phase 1, mené chez des volontaires sains, évaluait la pharmacocinétique et l’innocuité de la molécule. L’injection sous-cutanée du composé est bien tolérée et ce dernier reste présent dans l’organisme jusqu’à plus de 24 semaines ; supportant une administration du médicament tous les trois mois. Une nouvelle étude de phase 1 chez des personnes vivant avec le VIH est en cours. Les données in vitro indiquent que cet inhibiteur de capside est cent fois plus puissant que les ARV couramment prescrits. Actif à de très faibles doses (de l’ordre du picomolaire), il présente une activité antivirale contre plusieurs souches virales résistantes à d’autres classes d’ARV. Il est également capable d’agir de manière synergique en association avec d’autres ARV, tels que le dolutégravir.

L’essai Flair

Cet essai clinique évalue la non-infériorité, en traitement d’initiation, d’une bithérapie mensuelle injectable associant le cabotégravir et la rilpivirine par rapport à une trithérapie traditionnelle. Les 566 participants à l’étude ont d’abord été mis sous trithérapie durant vingt semaines afin de faire diminuer leur charge virale. Puis ils ont été séparés en deux groupes, comme pour l’essai Atlas. Les résultats à 48 semaines montrent la non-infériorité de la bithérapie (93,6 % des participants avec une charge virale indétectable) par rapport à la trithérapie (93,3 % des participants avec une charge virale indétectable) à induire une suppression de la charge virale. Une très faible fréquence des participants (environ 1 %) présentait un échec virologique au traitement (trois dans chaque groupe). Dans le groupe sous bithérapie, les mutations identifiées étaient associées à la résistance aux INNTI, ce qui n’est pas le cas pour ceux du groupe sous trithérapie. Le nouveau traitement est bien toléré par les participants, avec seulement 6,4 % d’entre eux ayant rapporté des effets indésirables sévères et 3,2 % ayant quitté l’essai. Des douleurs au site d’injection furent reportées chez 86 % des participants, mais elles étaient d’intensité faible à modérée.

Au vu des résultats des deux essais, ViiV Healthcare a déposé fin avril une demande de mise sur le marché auprès de l’agence de santé américaine. Une demande sera également déposée auprès des autorités de santé européennes dans les prochains mois.

Vers plus de parité dans les essais cliniques ?

Lors de la présentation de la cohorte Atlas à la Croi, la Dr Susan Swindells a annoncé avec une certaine fierté que 33 % des participants étaient des femmes, ajoutant que cela était formidable. L’inclusion de femmes dans les essais Atlas et Flair résonne comme un écho positif après l’essai Latte-2 qui comptait 92 % d’hommes. Il faut dire que la question de la parité dans les essais cliniques est de plus en plus discutée. Selon la Dr Natalie DiPietro Mager – coauteur d’un article sur le sujet –, d’un point de vue historique, cette exclusion des femmes des essais était majoritairement due à une méconnaissance des différences physiologiques qui existent entre les deux sexes. À cette époque, il était de pensée commune que les données obtenues chez les hommes pouvaient être applicables aux femmes.

Les différences physiologiques sont pourtant nombreuses : hormonale, masse musculaire, etc. Ces disparités se traduisent par des différences de métabolisation des médicaments et devraient être prises en compte dans les dosages administrés aux femmes. De nombreux progrès ont été réalisés ces vingt-cinq dernières années ; les femmes représentant 43 % des participants à des essais cliniques en 2017. Malheureusement, les résultats des essais Atlas et Flair ne tiennent pas encore compte d’une analyse basée sur le sexe. Les efforts ne doivent pas être relâchés, afin que l’inclusion des femmes dans les essais cliniques devienne, comme le dit le Dr Mager, « une norme ».

Essai Latte-2

L’essai de phase 2 Latte-2 évaluait la non-infériorité d’une bithérapie mensuelle injectable associant le cabotégravir et la rilpivirine en traitement de maintien par rapport à la trithérapie journalière par voie orale. Les résultats à 96 semaines montrent que la bithérapie présente une efficacité similaire à la trithérapie dans le maintien d’une charge virale indétectable. Les résultats de suivi à trois ans, présentés lors de la conférence HIV Drug Therapy, à Glasgow, l’année dernière, confirment l’efficacité de cette bithérapie sur le long terme.