Diaccurate : une enzyme du pancréas favorise la destruction des lymphocytes T CD4

Les lymphocytes T CD4 ont un rôle primordial dans la réponse immunitaire contre les infections. Véritable chef d’orchestre, ils coordonnent les différents acteurs immuns pour contrer les attaques des pathogènes. Ce sont également les principales cibles du virus VIH, qui les utilisent pour se multiplier, entrainant leur disparition. Toute la lumière n’est pas encore faite sur les mécanismes conduisant au dysfonctionnement et à la mort de ces lymphocytes infectés. Publié dans la revue internationale Journal of Clinical Investigation, les travaux [i] menés par les équipes de recherche de la société de biotechnologie Diaccurate montrent ex vivo que c’est l’action conjointe de l’enzyme hépatique PLA2G1B et de la protéine virale gp41 qui est à l’origine de ce dysfonctionnement.

80 % des CD4 des patients virémiques anormalement formés

Les analyses menées sur des lymphocytes T CD4 de patients virémiques [ii] montrent que ces cellules présentent des anomalies morphologiques au niveau de la membrane. Ces anomalies se situent au niveau de structures nommées raft lipidique ou « membrane microdomains » (MMD). Les rafts lipidiques sont des domaines de la membrane riche en lipide (cholesterol, sphingolipide, DHA) qui constituent des zones privilégiées pour l’action de certains récepteurs cellulaires qui y sont intégrés. Ces rafts lipidiques jouent un rôle essentiel dans la signalisation cellulaire [iii], dont certaines liées aux réponses immunitaires. D’après les analyses menées, ce sont plus de 80% des cellules CD4 purifiées à partir du sang de patients virémique qui présentent des formes anormales de rafts lipidiques. Ces rafts lipidiques anormaux (aMMDs) sont plus larges que ceux retrouvés en conditions physiologiques (pMMDs). Ils sont également retrouvés en quantité plus importante sur la cellule. L’imagerie microscopique révèle une structure « bosselée » des lymphocytes T CD4, qui contraste avec celle plus lisse retrouvée en condition physiologique. Ces aMMDs piègent les récepteurs cellulaires présents à la membrane, qui vont alors perdre leurs fonctions dans la signalisation cellulaire. Ceci a pour conséquence une diminution de l’activité physiologique de la cellule et de sa survie.

Pour comprendre quel pouvait être l’origine de la formation de ces aMMDs, les chercheurs ont exposé des lymphocytes T CD4 de donneurs sains avec du plasma de patients virémiques. Cela a entrainé la formation de rafts lipidiques anormaux sur les lymphocytes, indiquant qu’un composé plasmatique serait à l’origine de la formation des aMMDs. Les analyses biochimiques ont permis d’identifier l’enzyme pancréatique PLA2G1B comme agent causal des aMMDs. Des expériences menées in vitro ont révélé que l’enzyme PLA2G1B affectait la réponse des lymphocytes T CD4 aux signaux cellulaires mais également leur survie. Les analyses menées dans un modèle murin sont venus conforter les résultats obtenus in vitro. Les chercheurs ont montré qu’en condition physiologique – faible concentration en enzyme – PLA2G1B a besoin d’un cofacteur présent également dans le plasma pour exercer son activité. Ils se sont naturellement intéressés aux protéines virales et ont identifié la protéine d’enveloppe gp41 comme cofacteur de l’enzyme PLA2G1B. C’est plus précisément un fragment de cette protéine contenant le motif 3S qui est impliqué. Pour vérifier leur hypothèse, ils ont également testé le plasma d’élites contrôleurs et de personnes sous traitement depuis plus de 10 ans, qui présentent une charge viral indétectable. Les résultats indiquent que le plasma de ces individus n’induit pas d’aMMD. L’ensemble de ces résultats indiquent que l’activité de l’enzyme à générer des aMMDs est corrélée à la présence de particules virales dans le sang. Les chercheurs ont également démontré que l’effet de l’enzyme n’était spécifique qu’aux lymphocytes T CD4.

L’enzyme PLAG2GIB contribue au dysfonctionnement des CD4

Ces travaux mettent à jour le rôle du couple PLAG2GIB-gp41 dans le dysfonctionnement des lymphocytes T CD4, conduisant à leur mort. Les chercheurs ont développé un anticorps capable de reconnaitre et neutraliser l’activité enzymatique de PLA2G1B in vitro et in vivo (modèle murin). Cet anticorps mAb 14G9 est capable in vitro de réduire de plus de 50% la capacité de l‘enzyme à diminuer la survie des lymphocytes T CD4 exposés à l’enzyme. Ces résultats apportent de nouvelles pistes de recherche pour des stratégies thérapeutiques ne ciblant pas le virus, qui pourraient venir en appui aux traitements ARV pour combattre l’infection. Pour Diaccurate, l’anticorps mAb 14G9 pourrait être utilisé en complément du traitement ARV dans les premiers temps de l’infection, lorsque le virus est détectable dans le sang. L’anticorps bloquerait l’effet délétère du couple PLAG2GIB-gp41 sur les lymphocytes T CD4, permettant ainsi de booster les défenses immunes affaiblies. Même si l’idée semble prometteuse, le chemin vers une utilisation chez l’homme est encore loin.