IAS 2017 : le point sur les vaccins Lundi matin, en plénière de la conférence IAS de Paris, le professeur Yves Lévy, directeur général et président de l’Inserm, était invité à présenter l’état des connaissances sur le système immunitaire, en vue de l’établissement de stratégies pour prévenir et contrôler l’infection par le VIH.
Malgré la restauration du système immunitaire après l’initiation des traitements, le VIH ne peut pas être éradiqué de l’organisme des personnes infectées. On sait aujourd’hui que l’ensemble du système immunitaire, réponse innée et adaptative, joue un rôle dans le contrôle immunitaire du VIH. Dans son introduction, Yves Lévy a rappelé le rôle central des cellules dendritiques qui régulent les autres cellules de l’immunité, ainsi que les anticorps. Comment reprogrammer le système immunitaire pour rendre celles-ci plus performantes face au VIH ?
« Trente-six essais impliquant des vaccins thérapeutiques ont été réalisés dans le monde et aucun n’a permis un contrôle à long terme de la charge virale en l’absence de traitement », a-t-il rapporté. Aujourd’hui, quinze essais avec des candidats aux vaccins thérapeutiques sont en cours, et certains sont combinés avec des agents ciblant les cellules réservoirs.
« Pour arriver à un contrôle du VIH par le système immunitaire, plusieurs points doivent être considérés ». Tout d’abord, l’établissement des réservoirs qui posent un problème majeur à l’éradication. Des travaux récents s’intéressent aux lieux d’établissement privilégiés des réservoirs, comme les centres germinatifs (Banga et al. Nature Med. (2016) 22 : 756 ; 61), auxquels les cellules cytotoxiques n’ont pas un accès suffisamment satisfaisant pour faire leur travail de destruction des cellules infectées. La majorité des lymphocytes est située dans les organes lymphoïdes, le sang ne contient que deux pourcents des lymphocytes, se pose alors la question du maintien du virus dans ce compartiment.
Des problèmes à contourner et des outils qui se préparent. L’équipe de Monsef Benkirane a récemment identifié dans le sang une population de cellules lymphocytes infectées de manière latente par le VIH et exposant le marqueur CD32a, un marqueur qui n’est habituellement pas exprimé par les cellules lymphoïdes. Ces cellules, présentant le marqueur CD32a, comportent un taux remarquable d’ADN-VIH. La signification de l’expression de ce marqueur, ainsi que son rôle doivent être étudiés, mais « nous pouvons commencer à développer des outils, comme des anticorps, pour cibler ce marqueur ».
Plusieurs essais revenant sur les vaccins thérapeutiques ont été mis en avant. L’essai DALIA1, qui a testé un vaccin thérapeutique avec des cellules dendritiques, a révélé un faible profil inflammatoire et une forte activation des lymphocytes T, corrélés à un rebond viral moins important à l’arrêt des traitements (Y. Levy et al. (2014) Eur. J. Imm. 44(9), 2802-10). Plusieurs autres études mettent en lumière l’intérêt des vaccins ciblés par cellules dendritiques, qui provoquent des réponses immunitaires cellulaires et un rebond viral retardé.
« Les connaissances sur le fonctionnement de la vaccination doivent aller plus loin, car d’une manière générale, lorsqu’un vaccin fonctionne ou ne fonctionne pas, nous ne savons pas exactement pourquoi », a ajouté Yves Lévy. Et pour aller plus loin, on peut notamment compter sur la technologie. Des travaux réalisés avec des souris permettent d’obtenir des images in vivo de la production d’antigènes après vaccination (Sagoo P. et al. Nature Med (2016) 22(1) : 64-71). Une autre technologie étudie la construction d’anticorps liant les cellules dendritiques et des antigènes spécifiques du VIH. L’objectif est de booster la réponse immunitaire spécifique contre le VIH (humorale et adaptative). Yves Lévy a précisé que les approches combinées étaient à privilégier, puis a détaillé le travail de l’équipe de Dan Barouch. Celle-ci teste un vaccin (Ad26/MVA) associé avec un agoniste de TLR7 dans un modèle animal (primates non humains) qui a montré une amélioration du contrôle virologique, ainsi qu’un rebond viral retardé (Borducchi et al. Nature (2016) 540 : 284-286). Le développement d’anticorps neutralisants à large spectre est l’une des avancées récentes majeures. Ils ont mis en évidence une capacité à diminuer la charge virale, un effet qui est amplifié lorsque les anticorps neutralisants sont utilisés en combinaison. Dans un essai sur des souris, qui conjugue un vaccin (MVA-HIV) et un anticorps neutralisant à large spectre (10-1074), un effet synergique a été observé permettant une meilleure réponse immunitaire VIH. De plus, une partie des souris n’a pas présenté de rebond viral à l’arrêt des traitements (Mouquet H, étude en cours).
Pour conclure, le professeur Yves Lévy a établi un parallèle avec les avancées dans le domaine des traitements anti-VIH au cours des années 1990. Chaque traitement pris individuellement avait un effet limité, alors que les mêmes traitements associés se révélaient à haut potentiel. Les nouvelles stratégies de vaccination, combinant la délivrance d’antigènes et un contrôle immunitaire, pourraient ainsi permettre d’obtenir des effets synergiques et un contrôle viral soutenu.
