IAS 2021 : le Lenacapavir, une injection biannuelle pour contrer les multirésistances aux ARV

Une nouvelle molécule a fait son entrée dans l’arsenal thérapeutique contre le VIH : le lenacapavir. Cette molécule cible spécifiquement la capside du VIH en agissant sur la stabilité et le transport des complexes la formant. Elle inhibe ainsi plusieurs étapes essentielles à la réplication du virus, une première dans les molécules antirétrovirales. Les données in vitro indiquent que cet inhibiteur de capside est cent fois plus puissant que les ARV couramment prescrits. Actif à de très faibles doses (de l’ordre du picomolaire), il présente une activité antivirale contre plusieurs souches virales résistantes à d’autres classes d’ARV.

Les premiers essais cliniques évaluant l’innocuité, l’efficacité et la posologie de ce traitement injectable à longue durée d’action ont donné des résultats satisfaisants. Avec sa longue demi-vie, le lenacapavir peut persister dans l’organisme, à des concentrations suffisantes pour limiter la réplication virale, pendant au moins 24 semaines. C’est la première molécule antirétrovirale injectable deux fois par an. Autre point fort, sa capacité à inhiber la réplication de souches virales multirésistances aux ARV. En effet, les premiers résultats de l’essai clinique de phase II/III CAPELLA, menée chez des personnes souffrant de multirésistance aux ARV a révélé que 88 % des participants recevant la molécule ont vu leur charge virale réduire d’au moins un facteur 0,5 log10 à la fin des 14 jours de monothérapie, contre 17 % chez les personnes recevant le placebo.

Lors de l’IAS 2021, les résultats à six mois ont été présentés par le Pr Jean-Michel Molina (hôpital St Louis). Les participants à l’étude vivent avec le VIH depuis 24 ans en moyenne. En échec thérapeutique, ils présentaient tous des charges virales détectables élevées (moyenne de 4.17log₁₀ copies/ml). Concernant le profil de résistances aux ARV, la presque totalité des participants étaient résistants à au moins deux médicaments des classes des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). 81 % présentaient une résistance à au moins deux médicaments des inhibiteurs de protéase (IP) et 69 % pour les inhibiteurs d’intégrase (IN).

Au regard du profil de multirésistance des participants, qui leur laisse peu d’option thérapeutique, il n’y a pas de réel groupe placebo : tous les patients finissent par recevoir le lenacapavir, les prises étant juste échelonnées dans le temps. Dans cette phase de l’étude, un régime de base optimisé (la meilleure association de médicaments compte tenu du profil de résistance du VIH de la personne) est ajouté à la molécule d’intérêt. Un groupe de 24 personnes a pris du lenacapavir par voie orale pendant deux semaines, suivi d’une injection de lenacapavir tous les six mois, plus le régime de base optimisé. Douze autres participants ont pris des pilules placebo pendant deux semaines, puis du lenacapavir par voie orale pendant deux semaines supplémentaires, ainsi qu’un traitement de base optimisé, suivi de l’injection de lenacapavir.

Concernant la sûreté du médicament, aucun événement indésirable grave, lié au médicament n’a été observé. Des effets indésirables faibles à modérés (réactions au site d’injection : rougeur, gonflement et douleur) ont été observés chez une partie des participants, mais se sont résorbés dans les deux semaines. La présence de nodules ou de petites bosses sous la peau au site d’injection ont été recensés chez 18 % des participants et 11 % présentaient une induration ou un durcissement des tissus. Celles-ci ont disparu après en moyenne 22 semaines pour les nodules et 10 semaines pour le durcissement.

Quant à l’efficacité du traitement à inhiber la réplication virale de souches multirésistantes, les résultats à 26 semaines sont positifs. 81 % des participants avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml et 89 % une charge virale inférieure à 400 copies/ml. Des tests de résistance ont été menés chez les 11 participants, dont la charge virale n’a pas pu descendre en dessous des 400 copies/ml. Quatre avaient développé des mutations de résistance au lenacapavir. Parmi eux, trois ont à nouveau atteint une suppression virale après le rebond, un avec un changement de son traitement optimisé et les deux autres sans aucun changement. Pour les paramètres immunologiques, le traitement a conduit à une augmentation du taux de lymphocytes T CD4 chez les participants, le nombre moyen ayant presque doublé en six mois.

Au regard de ces données, Gilead a soumis fin juin, une demande d’autorisation de mise sur le marché à l’agence américaine des médicaments (FDA). Une demande sera prochainement faite au niveau de l’agence européenne des médicaments (EMA).