Reprogrammer les lymphocytes T CD8 pour potentialiser leur action contre le VIH

Il existe une infime proportion de personnes vivant avec le VIH (1 %) capable de maintenir une charge virale indétectable sur le long terme, de manière naturelle sans prise de traitement. Les recherches menées auprès de ces  «contrôleurs naturels » ou « Elite Controllers » ont montré qu’un terrain génétique favorable (surreprésentation des protéines HLA B57 et B27  [i]) et des lymphocytes T CD8 fonctionnels jouent un rôle important dans le contrôle naturel de l’infection.

Ce sont sur les lymphocytes T CD8 que les recherches de l’équipe de l’Institut Pasteur se sont portées. Ces cellules du système immunitaire jouent un rôle important dans la lutte contre les pathogènes. Elles ont pour rôle de cibler et éliminer les cellules infectées. Dans le cadre de l’infection par le VIH, ces cellules s’épuisent à tenter de contrer l’infection et n’arrivent malheureusement pas à venir à bout du virus. Cependant, chez les contrôleurs naturels, ces mêmes lymphocytes T CD8 semblent ne pas avoir ce problème et restent opérationnels.

Les chercheurs ont pu identifier les mécanismes à l’origine de ce maintien de fonctionnalité. Les cellules T CD8 des contrôleurs sont programmées pour la survie et les fonctions effectrices, alors que ceux des non-contrôleurs expriment des gènes liés à l’activation et la sénescence. L’analyse des profils métaboliques a également montré que la capacité des lymphocytes des contrôleurs à utiliser plusieurs sources métaboliques est un élément clé de l’efficacité de la réponse immune qu’ils engagent contre le virus [ii].

La question s’est alors posée de savoir s’il était possible de conférer ces propriétés aux lymphocytes T CD8 des personnes vivant avec le VIH sous traitement. Ils ont identifié deux voies sur lesquelles jouer pour attribuer ces fonctionnalités : 1/ la voie de signalisation Wnt/TCF-1, qui régule plusieurs propriétés des lymphocyte T, telles que la longévité, l’auto-renouvellement et la capacité à se différencier, 2/ les voies métaboliques mTORC qui contribuent à l’amélioration de la fonctionnalité et de la longévité des lymphocytes T CD8.

Dans les expérimentations menées in vitro, des cellules T CD8 issues de personnes non-contrôleuses ont été exposées à la molécule GSK3, qui module les voies prédéfinies. Les chercheurs ont ainsi pu reprogrammer des lymphocytes T pour leur conférer les capacités fonctionnelles des lymphocytes des contrôleurs naturels. Les cellules gagnent en potentiel sur leur capacité antivirale, leur polyfonctionnalité et leur capacité de survie. 

Ces résultats [iii] très intéressants ouvrent la voie à de potentielles thérapies cellulaires qui viendraient renforcer l’arsenal des traitements déjà existants, et cela, non pas seulement dans le cadre de l’infection VIH mais également d’autres pathologies, comme le cancer.