Traitement antirétroviral chez les nouveau-nés : quelles avancées ?

En 2020, 1.7 millions d’enfants (0-14 ans) vivaient avec le VIH. Malgré une diminution de moitié du nombre de nouvelles infections depuis 2010, 160 000 nouvelles infections pédiatriques ont été recensées en 2020. La grande majorité de ces infections ont eu lieu dans les pays à revenus faibles et modérés d’Afrique de l’Est et du Sud.

Selon une étude menée en Afrique du Sud, le diagnostic et le traitement précoces du VIH permettent de réduire la mortalité infantile précoce de 76 % et la progression du VIH de 75 % [i]. En agissant rapidement sur la réplication virale, le traitement précoce permet de limiter la taille du réservoir et de préserver les fonctions immunes, ce qui augmente les chances des bébés d’avoir un développement et une croissance sains. Malgré les grands progrès réalisés dans l’accès aux antirétroviraux (ARV), la moitié des enfants vivant avec le VIH ne sont pas sous traitement.

Tout commence avant la naissance

L’amélioration de l’accès au traitement chez les femmes enceintes a permis de fortement diminuer les cas de transmission mère-enfant, même si certains sont encore constatés dans certaines régions du monde. Les nourrissons sont déjà exposés aux antirétroviraux durant la grossesse, avec le passage au travers du placenta, des traitements pris par leur mère. Cette exposition in-utéro aux ARV impacte la grossesse et les nouveau-nés. Les femmes vivant avec le VIH ont deux à quatre fois plus de risque de donner naissance à des prématurés. Les bébés peuvent également présenter un faible poids à la naissance.

Lors de l’allaitement, les nourrissons sont aussi au contact de doses variables d’ARV. L’exposition à de fortes doses de molécules antirétrovirales peut présenter un danger de toxicité pour le nourrisson, alors qu’une exposition à des doses inférieures aux recommandations entraînera l’apparition de résistances. Enfin l’exposition précoce des nourrissons aux ARV peut aussi impacter la fiabilité du diagnostic. Les ARV vont diminuer la charge virale in-utero, entrainant une augmentation de l’incertitude du diagnostic, avec l’utilisation de tests PCR qualitatifs standard du VIH.

Des résistances avant mise sous traitement

Les problèmes de résistance aux ARV se posent aussi pour les cas pédiatriques. Les enfants infectés par le VIH courent un risque important de développer une résistance aux médicaments en raison de l’immaturité de leur système immunitaire. Ces résistances peuvent être transmises par la mère ou bien acquises par le nourrisson. La résistance peut nuire à l’efficacité du futur traitement des nourrissons, si elle n’est pas diagnostiquée rapidement et que le traitement n’est pas adapté de manière appropriée.

Dans de nombreux pays d’Afrique sub-saharienne, la résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI) est supérieure à 60% chez les nourrissons nouvellement diagnostiqués. De plus, une augmentation des résistances aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI) a également été observé dans certains pays à l’instar de l’Afrique du Sud (prévalence de 14%).

Alors que les recommandations de l’OMS en matière de traitement des nourrissons s’éloignent de ces régimes thérapeutiques à base de NNRTI, la réalité sur le terrain est toute autre. Dans les pays à revenus faibles ou modérés, 75% des thérapies pédiatriques anti-VIH sont encore à base de NNRTI.

Une thérapie à deux vitesses

Les traitements pédiatriques se basent sur le même schéma que celui des adultes : trois molécules issues de deux classes différentes d’ARV. Si les traitements contre le VIH ont beaucoup évolué pour les adultes, ce n’est pas le cas pour les traitements pédiatriques, qui utilisent encore des molécules développées dans les années 80-90. L’écart de disponibilités des molécules entre les adultes et les nourrissons est très important. Seulement 25% des médicaments approuvés pour les adultes par les autorités de santé américaines et européennes sont disponibles chez les enfants de moins de deux ans.

Pour les nouveau-nés et les prématurés, cela se complique encore et très peu de molécules sont disponibles. La seule molécule approuvée par les autorités de santé américaines est le 3TC pour les prématurés de huit mois. D’autres molécules peuvent être utilisées, mais hors indication thérapeutique. Quant aux nouvelles molécules sur le marché comme le Cabotegravir/Bictegravir, elles ne sont toujours pas adaptées à une utilisation pédiatrique.

Il y a un réel manque en données de pharmacocinétique, de sécurité et de toxicité des médicaments chez les prématurés, qui doit être comblé pour optimiser la stratégie thérapeutique à appliquer dans cette tranche d’âge.

Des changements de taille

Durant les premiers mois de vie, les nouveau-nés traversent de nombreux changements physiologiques, qui vont impacter l’assimilation des molécules thérapeutiques par l’organisme. Les changements au niveau gastro-intestinal vont influer sur l’absorption des médicaments pris par voie orale. Les enzymes qui métabolisent les molécules évoluent aussi avec l’âge des nourrissons. Au cours des deux premiers mois de vie les enzymes hépatiques sont encore immatures, ce qui peut entraîner une mauvaise métabolisation des composés. L’enzyme qui métabolise le Raltegravir a une activité réduite chez les nouveau-nés, ce qui conduit à une élimination lente du composé. Des concentrations élevées du Raltegravir peuvent augmenter les risques de neurotoxicité à la bilirubine [ii].

Le changement rapide poids au cours des six premiers mois ainsi que la modification de la masse graisseuse et en eau du corps impactent la distribution des composés. Il faut donc veiller à adapter les posologies des traitements pour en assurer une efficacité optimale. De concentrations trop fortes risquent d’être toxiques et des concentrations trop faibles ne permettent pas de réduire efficacement la charge virale, pouvant mener à l’apparition de résistance.

La formule idéale

Il y a un réel manque d’alignement pour les nouveau-nés en termes de formulations, doses, ou régimes thérapeutiques. Il existe pourtant des recommandations internationales pour l’utilisation des ARV pédiatriques, les plus utilisées étant celles de l’OMS, du département de la santé et des services sociaux américain (DHHS) et du réseau européen dédié à la recherche sur les infections pédiatriques PENTA. Mais ces recommandations présentent quelques disparités. Une revue de la littérature [iii] montre que les recommandations concernant les doses d’ARV prescrites dans les cas pédiatriques s’appuient sur les résultats d’études de petite taille et sont simplifiés pour en faciliter l’application à échelle réelle.

Jusque récemment, les recommandations des agences américaines (FDA) et européennes (EMA) du médicament sur les doses d’ARV à appliquer étaient basées sur un calcul complexe, utilisant l’âge et la surface corporelle ou le poids de l’enfant. Le manque d’équipements de précision pour la prise de mesure et la complexité relative du calcul de la surface corporelle peut mener à la prescription d’un mauvais dosage des traitements. L’OMS a simplifié l’approche en mettant en place un dosage basé sur des tables de poids. Une bonne idée pour la simplification de traitements, mais qui doit quand même faire attention aux nourrissons se trouvant aux limites des groupes de poids, qui seront peut-être sujet à une exposition à des doses trop faibles ou trop fortes d’ARV. Cette approche a été récemment révisée pour incorporer une méthode qui tient compte de la relation non-linéaire entre le poids et la clairance [iv] du médicament.

Au-delà de l’alignement des thérapies, il faut aussi travailler sur les formulations pédiatriques pour en faciliter la prise par les nourrissons. Généralement, ce sont des formules liquides ou en poudre dispersible. Mais les formes liquides posent problèmes, car elles contiennent des excipients toxiques pour les nouveau-nés, tels que l’alcool contenu dans le Lopinavir/Ritonavir. De plus, ces formulations nécessitent des conditions de stockage et transport spécifiques (réfrigération) pouvant poser des difficultés dans certaines régions du monde. La préférence va donc aux formes solides et dispersibles.

Un manque de données à combler

Pour garantir une utilisation optimale des ARV pédiatriques, il faut arriver à combler le manque de données pharmacologiques. Pour cela, il faut augmenter chez les nourrissons, le nombre d’études de sûreté et de pharmacocinétique des ARV utilisés en routine chez les adultes. Celles-ci doivent prendre en compte une taille d’échantillons plus grande, inclure les différentes tranches d’âge et être plus inclusives au regard des différentes ethnicités. Le facteur temps est aussi important. Le délai, qui se compte en années, entre les essais des nouvelles molécules chez les adultes et les enfants doit être raccourci. Un important travail est déjà réalisé par plusieurs réseaux de recherche internationaux dont le réseau IMPAACT [v] (International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials).

L’OMS et UNITAID, en collaboration avec les réseaux IMPAACT et PENTA ont développé un document [vi] pour aider et accélérer la recherche sur les formulations pédiatriques. Ce texte identifie les défis et décrit les solutions possibles pour promouvoir et accélérer cette recherche et le développement de formulations antirétrovirales de haute qualité adaptées aux nourrissons, enfants, adolescents et aux femmes enceintes et allaitantes.

Une première avancée avec le Dolutegravir

Le Dolutegravir (DTG) est le médicament de première intention recommandé par l’OMS pour traiter le VIH. Plus efficace et facile à prendre, il a moins d’effets secondaires que les alternatives et présente une barrière génétique élevée au développement de résistances. En 2018, l’OMS a étendu cette recommandation aux enfants de plus de quatre semaines et de trois kg. Cependant, seuls les enfants pesant 20 kg ou plus ont pu accéder au médicament jusqu’à présent, en raison du manque de formulations abordables et adaptées aux enfants d’un poids inférieur.

Pour répondre à ce manque, ViiV HealthCare a développé une formulation en comprimé dispersible. Au regard des données des études IMPAACT P1093 et ODYSSEY (PENTA20), les autorités de réglementation des médicaments américaines [vii] (FDA) et européennes [viii] (EMA) ont donné leur autorisation pour l’utilisation des comprimés dispersibles de DTG de 5mg, en association avec d’autres ARV, dans le traitement de l’infection par le VIH-1 chez les nourrissons âgés d’au moins quatre semaines et pesant au moins trois kilos. A ce jour, l’utilisation du Dolutegravir n’est pas autorisée chez les nouveau-nés. Mais des études sont en cours pour évaluer des formulations liquides pour ces tranches d’âge [ix].

Afin de soutenir un accès large à cette formulation pédiatrique du DTG, un accord a été trouvé entre UNITAID, le CHAI (Clinton Health Access Initiative) et ViiV HealthCare détenteur du brevet du Dolutegravir, pour en réduire le coût de 75% dans les pays à revenus faibles et modérés. Cet accord de licence du Medicines Patent Pool (MPP), permet aux fabricants de génériques de produire dans 121 pays des versions à faible coût de la version pédiatrique du DTG. 

Et demain ?

Les traitements antirétroviraux pour adultes ont évolué vers des thérapies à longue durée d’action ou l’utilisation d’anticorps neutralisant à large spectre. Mais ces nouvelles thérapies sont-elles aussi accessibles aux cas pédiatriques ?

Concernant les anticorps neutralisant à large spectre (bNAbs), des études cliniques sont actuellement menées pour en évaluer l’efficacité et la sûreté, chez les enfants et les nourrissons. Récemment une étude de phase 1 a montré que l’injection sous-cutanée de l’anticorps VRC01 en doses uniques ou multiples est sûre et bien tolérée chez les nourrissons [x]. Pour les thérapies à longue durée d’action, l’application des formulations actuelles (Cabotegravir/Rilpivirine) pour le traitement des nourrissons et des enfants est peu probable pour l’instant. Pour que ces nouvelles thérapies puissent, dans un futur proche, être implémentées de manière optimale, il est nécessaire de réfléchir dès à présent aux solutions à apporter pour répondre aux différents enjeux qui se posent.  

Comme expliqué précédemment, les changements physiologiques se produisant dans les premiers mois de vie vont impacter la métabolisation de ces nouvelles thérapies. La croissance rapide chez les nourrissons a notamment un effet de dilution sur la concentration des bNAb [xi]. Les traitements à longue durée d’action permettent d’espacer les doses tous les 1 ou 2 mois. Mais dans ce laps de temps, les nourrissons grandissent et cela peut affecter la pharmacocinétique du médicament injecté.

D’un point de vue pratique, plusieurs points sont aussi à adresser. Pour ces traitements injectables, le volume injecté doit être plus faible que celui des adultes. Ces traitements doivent avoir une haute barrière à la résistance et il faut aussi veiller à donner le bon schéma thérapeutique pour ne pas induire de résistance supplémentaire. La majorité des cas de VIH pédiatriques étant localisés dans les pays à ressources faibles ou modérées, il faut tenir compte des conditions de transport et stockage inhérentes à ces pays (problème de maintien de la chaine du froid). Pour une utilisation optimale de ces traitements, il faudrait par exemple proposer des formulations ne nécessitant pas de réfrigération.

La majorité des décès d’enfants liés au sida survenant au cours des cinq premières années de la vie, il est primordial de mettre à disposition des formulations qui leur soient adaptées. Il reste encore du travail pour combler manque d’alignement des traitements pour les nouveau-nés et les prématurés et arriver à une harmonisation des traitements pédiatriques du VIH. Pour lutter de manière efficace contre le VIH pédiatrique, au-delà de l’harmonisation des traitements, il faudra aussi veiller à ce que ces soient accessibles pour toutes et tous.