Une nouvelle mutation génétique capable de protéger contre l’infection VIH

La mutation du gène TNPO3 est à l’origine d’une maladie très rare qui touche seulement les membres d’une famille espagnole : la dystrophie musculaire des ceintures de type 1F (LGMD1F). Cette mutation entraine la production d’une protéine plus longue que la normale, dont la fonction est inconnue. Dans le VIH, cette protéine TNPO3 est connue comme un des facteurs clé du pouvoir infectieux du virus. Impliquée dans le transport du virus dans la cellule, son rôle précis durant l’import nucléaire et l’intégration virale n’est pour autant pas encore totalement compris. Les médecins étudiant cette pathologie musculaire se sont interrogés sur le rôle du mutant de TNPO3 dans l’infection à VIH. Ils se sont rapprochés de chercheurs étudiant la protéine dans le cadre du VIH, afin de mener une étude [1] sur des échantillons provenant des membres de cette famille.

Les analyses menées ex vivo à partir d’échantillons sanguins de personnes porteuses de la mutation, montrent que leurs cellules immunitaires sont naturellement moins permissives au virus. Pour définir quelles étapes du cycle étaient touchées, les chercheurs ont analysé le cycle de réplication du virus dans les cellules mutées pour TNPO3. Cette mutation ne semble pas agir sur l’étape d’entrée du VIH, de la transcription inverse ou de l’import de l’ADN viral dans le noyau. Les résultats tendent plutôt à montrer que les cellules mutées pour TNPO3 présentent un défaut d’intégration du génome viral. Cette mutation entraîne également d’autres changements dans les cellules, notamment au niveau de la protéine cellulaire CPSF6 ; qui se lie à la capside du VIH-1 et relie les complexes de pré-intégration du VIH-1 aux voies de trafic intranucléaire. Présente au niveau du noyau, cette protéine s’accumule dans le cytoplasme des cellules dont le gène TNPO3 a été enlevé [2]. Dans les cellules de patients souffrant de LGMD1F, bien qu’également présente au niveau du noyau, cette protéine est retrouvée à de fort taux dans le cytoplasme. Selon les auteurs de l’étude cette relocalisation cytoplasmique contribuerait en partie à la résistance des cellules à l’infection par le VIH. L’ensemble des données obtenues in vitro montrent le rôle essentiel de TNPO3 pour le virus VIH.

Au-delà de l’apport de cette découverte dans la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques contre le VIH, elle pourra également apporter de nouveaux éléments de réponse dans l’étude des mécanismes à l’origine de cette pathologie musculaire.